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Il primo documento storico riguardante Mesero è quello datato 27 giugno 1399. in esso si riferisce di una donazione fatta dal Duca Gian Galeazzo Visconti al priore e ai frati del Sacro Monastero della Certosa di Garegnano di "...tutte le possessioni, case e terre di proprietà di Ottone da Mandello e di Lanzarotto Bossi poste nel territorio di Mesero, le quali terre e case erano prima possedute dal vicario ducale Profello di Seratico...". Questa donazione immise nella proprietà dei certosini di Garegnano gran parte, ma non tutto, del territorio di Mesero, detto Comune Maggiore. La restante parte, detta Comune Minore o comune netto, rimase di proprietà di alcuni compadroni tra i quali spiccava la famiglia Crivelli. Con i certosini si attivò in Mesero un polo vitale a vantaggio di tutta quanta la comunità. In analogia con altre situazioni di quel tempo, i certosini amministravano i luoghi e le attività insegnando i nuovi tipi di coltivazione e assistendo la popolazioneei var periodi di carestie e di guerre. Segno di tangibile riconoscenza e benevolenza della popolazione fu l'opera dei certosini per "l'instromento di unione e incorporazione da farsi al Sacro Monastero di Garegnano della chiesa parrocchiale di S. Maria della Purificazione" che significava di fatto la rinuncia da parte della comunità del diritto di scegliersi il proprio parroco. Con ciò Mesero diventava una parrocchia monastica alle dirette dipendenze del priore dei certosini. Ciò risulta da un documento datato 14 aprile 1517 e ratificato con bolla di Papa Leone X due mesi dopo. Una cera cultura popolare è presente a Mesero in quei tempi. Nel '400 la famiglia Crivelli istituì una cappellania o scuola della Madonna del Rosario presso la chiesa parrocchiale con l'obbligo per il cappellano di insegnare gratuitamente ai fanciulli del popolo, con stanziamenti e fondi in ragione di 128 pertiche. Tale scuola funzionava ancora nel XVIII secolo. Complessivamente la popolazione di Mesero fruì di un certo benessere in quei secoli, proprio grazie alla funzione protettiva del monastero certosino quale garante contro le angherie e i soprusi di qualsiasi signorotto e contro l'alternarsi continuo di calamità belliche e naturali. Tra queste ultime la peste che nel 1630 devastò la Lombardia, non ebbe quasi conseguenze a Mesero: il fatto è ricordato dal voto degli abitanti di celebrare in perpetuo la festa della Visitazione della Madonna. Unn dato relativo alla popolazione viene offerto nel 1726: la popolazione residente nel Comune Maggiore, nel Comune Minore e nella Cascina Casone con cascina Nuova, Vasilio, Malastalla, S. Eusenzio e Cassinetta contava 775 "anime". Dopo mezzo secolo, nel 1776 la popolazione era salita 1.034 abitanti. In quel periodo si verifica un nuovo fatto nell'attività economica: l'introduzione dell'allevamento del baco da seta e la filanda costruita in quegli anni, costituirà per tutto l'Ottocento la fabbrica più importante della zona.